Informacja z XXVI Kongresu International Society on Thrombosis and Haemostasis

Informacja z XXVI Kongresu International Society on Thrombosis and Haemostasis w Berlinie (8-13 lipca 2017 r.)

Następujące technologie umożliwiły uzyskanie koncentratów o przedłużonym czasie półtrwania:
• łączenie czynnika VIII lub IX z glikolem polietylenowym (PEGylacja)
• łączenie czynnika VIII lub IX z fragmentem Fc immunoglobuliny G
• łączenie czynnika IX z albuminą.
Zastosowanie nowych technologii spowodowało przedłużenie czasu półtrwania rcz. IX do około 100 godzin, co umożliwia skuteczną profilaktykę przez podawanie preparatu raz na tydzień, co 10 dni, a nawet co 2 tygodnie. Dla rcz. VIII udało się uzyskać wydłużenie czasu półtrwania jedynie od 15 do 19 godzin:

Charakterystyka koncentratów czynnika VIII i czynnika IX o przedłużonym działaniu- (zmodyfikowane wg Morfini M. J Hematol Transfus 2016; 4: 1051-1058.)

Czynnik VIII

Skład chemiczny Nazwa handlowa Struktura Średni czas półtrwania (h)
Oktokog alfa pegol Adynovate Pegylowany rF VIII 16,0
Damoktokog alfa pegol Kovaltry Pegylowany rFVIII, bez domeny B 19,0
Efraloktokog alfa Elocta rFVIII bez domeny B, sprzężony z Fc IgG 18,8
Turoktokog alfa pegol NovoEight rFVIII bez domeny B zmodyfikowany, pegylowany 19,0
Simoktokog alfa Nuwiq rFVIII bez domeny B 17,1
Lonoktokog alfa Afstyla rFVIII bez domeny B, połączone łańcuchy 14,0

Czynnik IX

Skład chemiczny Nazwa handlowa Struktura Średni czas półtrwania (h)
Eftrenonakog alfa Alprolix rIX sprężony z Fc IgG 77,0
Albutrepenonakog alfa Idelvion rIXa sprzężony z albuminą 91,6
Nonakog beta pegol NovoNine Pegylowany rFIX 92,7

rFVIII- rekombinowany czynnik VIII; rFIX- rekombinowany czynnik IX, Fc IgG – fragment Fc immunoglobuliny G

Inną metodą przedłużenia czasu działania jest modyfikacja pozbawionej domeny D cząsteczki czynnika VIII – połączenie wiązaniem kowalencyjnym łańcucha ciężkiego z lekkim, a zmodyfikowana forma jednołańcuchowa (lonoktokog alfa) cechuje się zwiększoną stabilnością i powinowactwem do czynnika von Willebranda. W badaniu AFFINITY wykazano dużą skuteczność tego koncentratu w profilaktyce i leczeniu krwawień u chorych na ciężką postać hemofilii A w wieku >12 lat (1).

Terapie niesubstytucyjne w leczeniu hemofilii

Emicyzumab (ACE910) jest rekombinowanym, humanizowanym IgG4 bispecyficznym monoklonalnym przeciwciałem, które wiąże aktywny czynnik IX z czynnikiem X, pełniąc funkcję i zastępując aktywny czynnik VIII, niezbędny dla prawidłowej hemostazy. Jego zaletą jest ponadto wynikająca ze struktury cząsteczki nierozpoznawalność przez z inhibitor czynnika VIII i brak możliwości stymulowania tworzenia się takiego inhibitora. W badaniu 1/2 fazy preparat ten podawany podskórnie 1 raz w tygodniu znacznie ograniczył liczbę krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną i niepowikłaną inhibitorem, był przy tym dobrze tolerowany. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu fazy 3 HAVEN 1 stosowano emicyzumab podskórnie 1 raz w tygodniu u 109 pacjentów w wieku > 12 lat z hemofilią powikłaną inhibitorem w profilaktyce i leczeniu krwawień przez 24 tygodnie (mediana). Liczba krwawień była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej emicyzumab profilaktycznie niż u pacjentów nie otrzymujących profilaktyki lub leczonych czynnikami omijającymi. Leczenie było dobrze tolerowane, z wyjątkiem mikroangiopatii zakrzepowej i zakrzepicy, które wystąpiły u pacjentów, których jednocześnie leczono aktywowanyn koncentratem czynników zespołu protrombiny (aPCC) (2,3). Z badania HAVEN 1 wynika, że emicyzumab stosowany podskórnie w odstępach tygodniowych będzie skuteczną i poprawiającą jakość życia opcją terapeutyczną w profilaktyce krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem.

Jedną z nowych technologii poprawienia zaburzonej w osoczowych skazach krwotocznych hemostazy jest hamowanie działania naturalnych antykoagulantów. Zasadą działania fituzyranu jest degradacja mRNA antytrombiny (kodowanego przez SERPINC1) z zastosowaniem techniki interferencji RNA (RNAi), w celu supresji wytwarzania antytrombiny w wątrobie. Zmniejszenie aktywności tego naturalnego antykoagulantu przyczynia się u chorych na hemofilię do zwiększenia generacji trombiny i przywrócenia prawidłowej hemostazy. Nie obserwowano powikłań zakrzepowych ani tworzenia się przeciwciał skierowanych przeciw fituzyranowi. Badanie fazy 2 wykazało, że fituzyran podawany podskórnie 1 x w miesiącu 23 chorym na hemofilię A lub B niepowikłaną lub powikłaną inhibitorem spowodował obniżenie aktywności antytrombiny o ~80% i uzyskanie generacji trombiny mieszczącej się w dolnej granicy normy. Ocena kliniczna wykazała medianę rocznej liczby krwawień (ABR) = 1 u chorych bez inhibitora, a medianę ABR = 0 u chorych z inhibitorem (4,5). Rozpocznie się badanie kliniczne fazy 3 ATLAS oceniające skuteczność i bezpieczeństwo tego preparatu w leczeniu hemofilii A i B z obecnością inhibitora lub bez, planowany termin zakończenia tego badania – 2019 rok.

Hemofilia jako choroba monogeniczna stanowi idealny cel terapii genowej, która w ostatnich latach dynamicznie się rozwija. W terapii genowej hemofilii A zastosowano wektor BMN-270 zawierający pozbawiony domeny B gen czynnika VIII, którego podanie w dużej dawce umożliwiło uzyskanie aktywności czynnika VIII 19 – 164 j.m./dl u wszystkich 7 badanych z ciężką postacią tej choroby. Czas obserwacji wynosił do 52 tygodni. Terapia genowa spowodowała znaczną redukcję liczby krwawień, a u 5 pacjentów całkowite ustąpienie krwawień. Mediana urocznionej ilości toczeń koncentratu czynnika VIII zmniejszyła się z 109 (139 -159) do 0 (0-16). Zaobserwowano tylko nieznaczny, przemijający wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (6). W trakcie badań jest przydatność innych wektorów w terapii genowej hemofilii A i B.

1. Klamroth R, Oldenburg J, Chowdary P, et al. Efficacy of rVIII-single-chain in the treatment of adult and adolescent patients with severe haemophilia A in Europe. XXVI ISTH Congress 2017, Berlin (abstr. PB 1791).
2. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics (PK) of emicizumab (ACE910)prophylaxis (Px) in persons with haemophilia A with inhibitors (PwHAwI): randomized, multicentre, open-labeled, phase 3 study (HAVEN 1). XXVI ISTH Congress 2017, Berlin (abstr. ASY 01.1).
3. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med 2017; DOI:10.1056/NEJMoa1703068.
4. Pasi KJ, Georgiev P, Mant T, et al. Fitusiran, an investigational RNAi therapeutic targeting antithrombin for the treatment of haemophilia: interim results from a phase 2 extension study in patients with haemophilia A or B with and without inhibitors. XXVI ISTH Congress 2017, Berlin (abstr. ASY 01.2).
5. Pasi KJ, Rangarajan S, Georgiev P, et al. Targeting of antithrombin in hemophilia A or B with RNAi Therapy. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1616569.
6. Pasi J, Rangarajan S, Walsh L, et al. Interim results from a phase 1/2 AAVS-FVIII gene transfer in patients with severe haemophilia A. XXVI ISTH Congress 2017, Berlin (abstr. LB 01.1).